用于检测染色质结构变异的传统 FISH（荧光原位杂交）技术是定位基因、测量基因 组不同基因之间空间距离、研究其功能的有用工具。 然而，DNA-FISH 在如今的三维基 因组时代显得有些捉襟见肘：TAD 作为基因组三维结构的基本结构和功能单位，其大小 在 0.2-1 Mb 之间；但由 BAC 克隆制作的典型 FISH 探针长达 100-300kb，难以确认位于 TAD 内部的染色质短程互作。如何制造高质量的荧光探针，以对染色质的短距离相互作 用的成像目前仍然是瓶颈。 为了解决这个问题，我们借助于 Tn5 转座酶这把“分子剪刀”，把长的 FISH 探针“剪 短”到几个 kb 的长度，因而可对 TAD 内部大量存在、但不能通过传统 BAC FISH 所验证 的短程相互作用进行成像，填补了传统 BAC FISH 的空白。该方法被命名为 Tn5-FISH， 拓展了 FISH 技术在染色质三维结构研究和临床检测中的应用。我们发现，在胚胎干细 胞多能性维持的过程中，FISH 与免疫染色揭示了两个线性距离相隔很远的基因共定位 于转录调控因子的相分离区域内。LncRNA Platr22 通过调节超级增强子的活性，来调节 胚胎干细胞的多能性。 另外，Tn5-FISH 系列技术，可辅助染色体变异导致的疾病的诊断，成为快速分子 诊断、检测或确认癌症中典型细胞遗传学变化的临床工具。全反式维甲酸（ATRA）作 为第一个靶向治疗癌症的例子，可以消除白血病中的细胞分化停滞，诱导细胞继续分 化为粒细胞，以治疗白血病。我们通过 FISH 等成像实验，验证了白血病中，重要基因 GATA2 周围染色质结构的变化。 随后，我们对大规模药物数据库中的分子进行药物联合虚拟筛选，建立了基于机 器学习的新方法 ScaffComb，寻找治疗白血病的新药物的可能组合。该方法从表型出 发，先得到分子骨架，之后根据药物组合协同分数，选出潜在的药物组合，并根据药 物靶点和通路信息，推测组合机理。ScaffComb 除了重新找出白血病的首选治疗药物 Imatinib 之外，还找出它的潜在药物组合 Vorinostat，从而给出新的可能治疗方案。我们进一步发现，Vorinostat 是可以改变染色质结构的：它作为人体内组蛋白去乙酰 酶 HDAC 的抑制剂，可以增加组蛋白乙酰化，从而促进了染色质结构的松动。 Tn5-FISH 等成像技术，结合基于机器学习的药物筛选方法，将协助我们对癌症等 疾病的分子机理有更深的了解，改进相关的治疗方案。

染色质互作；Tn5-FISH; 三维基因组；超分辨；协同用药