TMEM16A通道门控与通透动力学研究及其药物靶标活性确证
编号：89
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更新：2022-07-05 11:20:56
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特邀报告
报告开始：2022年07月24日 15:00 （Asia/Shanghai）
报告时间：20min
所在会议：[S4] 分会场4 » [S4-2] 结构生物信息与药物分子设计
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摘要
TMEM16A/B通道介导的钙激活氯离子流广泛的存在于人体的各个组织、器官中，具有重要的生理功能，该通道功能或表达异常与胃肠动力障碍、疼痛、神经退行性疾病、癌症、高血压等多种疾病有关。TMEM16A/B通道结构与功能关系尤其是门控与通透的动力学过程的研究及其药物靶标活性确证，一直有待进一步深入研究。
本课题组长期研究 CaCCs 通道钙依赖性门控机制和生理功能，并研究其在肺腺癌、骨质疏松和胃肠动力不足等疾病中的病理功能。1）基于通道的晶体结构，采用分子动力学模拟与定点突变和电生理实验相结合的方法，确认了TMEM16A通道门的位置，再现了氯离子通透的动力学过程，提出了钙离子依赖性门控机制。2）先后发现多种天然化合物通过直接与 TMEM16A 通道结合而抑制其功能，进而抑制肺腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭直至成瘤能力，确认了TMEM16A通道作为抗肿瘤药物靶标的可行性。同时，课题组提出将通道抑制剂包被于 pH 响应特性的纳米粒子中，实现了靶向肿瘤病灶（纳米粒子）和靶向肿瘤细胞（通道抑制剂）的“双靶向”抗癌策略。3）先后发现多种天然化合物分子，可以通过与 TMEM16A 通道结合实现非钙离子依赖性激活通道，离体实验证明激活该通道可以显著增强豚鼠回肠肌的收缩力和频率，提出了TMEM16A通道作为治疗胃肠动力障碍靶标的可行性。
本课题组长期研究 CaCCs 通道钙依赖性门控机制和生理功能，并研究其在肺腺癌、骨质疏松和胃肠动力不足等疾病中的病理功能。1）基于通道的晶体结构，采用分子动力学模拟与定点突变和电生理实验相结合的方法，确认了TMEM16A通道门的位置，再现了氯离子通透的动力学过程，提出了钙离子依赖性门控机制。2）先后发现多种天然化合物通过直接与 TMEM16A 通道结合而抑制其功能，进而抑制肺腺癌细胞的增殖、迁移、侵袭直至成瘤能力，确认了TMEM16A通道作为抗肿瘤药物靶标的可行性。同时，课题组提出将通道抑制剂包被于 pH 响应特性的纳米粒子中，实现了靶向肿瘤病灶（纳米粒子）和靶向肿瘤细胞（通道抑制剂）的“双靶向”抗癌策略。3）先后发现多种天然化合物分子，可以通过与 TMEM16A 通道结合实现非钙离子依赖性激活通道，离体实验证明激活该通道可以显著增强豚鼠回肠肌的收缩力和频率，提出了TMEM16A通道作为治疗胃肠动力障碍靶标的可行性。
关键字
离子通道；分子动力学模拟；药物靶标；药物发现；纳米药物
报告人
安海龙
教授 河北工业大学安海龙 博士、教授、博士生导师。生物物理研究所所长，河北省政府特殊津贴专家、河北省学科评议组成员，获得河北省杰出青年科学基金资助，入选河北省“高校百名优秀人才创新支持计划”，河北省物理学会副理事长、中国神经科学会离子通道与受体分会常务理事、中国辐射防护学会放射生态分会常务理事。担任Scientific Reports编委，Nature Communications、Communications Biology、Chinese Physics Letters、《河北科技大学学报》《北京工业大学学报》等杂志审稿人。主要研究领域为离子通道结构与功能关系、离子通道与重大疾病关系、离子通道靶标药物发现。 在Nature Communications、Cell Reports、Journal of Biological Chemistry、Biophysical Journal、Pharmacological Research、British Journal of Pharmacology、Molecular Neurobiology等学术刊物发表学术论文80余篇，被SCI收录60余篇，被引用800余次。主持、参与国家自然科学基金面上、重点项目9项，省部级项目10项。申请国家发明专利18项，获得授权7项。获得河北省优秀博士论文奖、河北省自然科学二、三等奖、河北省优秀科技工作者等奖项或荣誉称号。
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