RNA m6A 修饰组学解析抗肿瘤免疫应答的调控机制
编号：110
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更新：2022-07-04 13:59:58
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特邀报告
报告开始：2022年07月24日 15:05 （Asia/Shanghai）
报告时间：20min
所在会议：[S2] 分会场2 » [S2-2] 基因表达调控与大分子修饰
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摘要
RNA m6A修饰作为一种动态可逆的表观转录组修饰，影响mRNA的稳定性及翻译等过程，在肿瘤的发生发展中起到重要的作用。干预RNA修饰为肿瘤治疗提供了新的思路和靶点。我们研究组通过表观组学图谱技术和生物信息学分析研究RNA m6A的分布规律和分子机制，解析肿瘤微环境异常调控机制。在课题组前期研究工作中，我们发现m6A修饰的结合蛋白YTHDF1在肿瘤微环境的树突状细胞异常高表达并调控抗原提呈功能，提出干预YTHDF1可有效提高抗肿瘤T细胞免疫功能的新型机制。然而m6A修饰是否通过其它细胞调节肿瘤免疫微环境，干预T细胞介导的免疫监视，目前有许多空白。
在课题组近期的一项工作中，我们在多种实体瘤的研究显示，肿瘤细胞通过m6A去甲基化酶FTO调控多个bZIP家族转录因子的m6A修饰，增强肿瘤细胞糖酵解功能，进而抑制抗肿瘤免疫应答的新发现，而靶向FTO的小分子抑制剂Dac51可有效抑制肿瘤糖酵解，并有效抑制肿瘤在小鼠体内的生长。而联合免疫检查点阻断疗法（anti-PD-L1）和FTO抑制剂能大幅提升肿瘤治疗效果。研究工作为实体瘤的免疫治疗提供了新的靶点和策略。
在课题组最近的另一项工作中，我们发现m6A修饰酶Mettl14调控肿瘤相关巨噬细胞(TAM)功能。在巨噬细胞中删除Mettl14会导致T细胞耗竭并减弱其抗肿瘤能力。结合单细胞组学和m6A-seq等组学数据挖掘发现，Mettl14主要通过干预Ebi3转录本的m6A修饰实现这一功能。结直肠癌等临床样本分析也显示肿瘤微环境内的m6A修饰水平下降和T细胞功能降低呈现相关性，表明肿瘤免疫微环境内巨噬细胞的RNA m6A修饰失调导致的T细胞功能抑制在多种癌症中普遍存在。
在课题组近期的一项工作中，我们在多种实体瘤的研究显示，肿瘤细胞通过m6A去甲基化酶FTO调控多个bZIP家族转录因子的m6A修饰，增强肿瘤细胞糖酵解功能，进而抑制抗肿瘤免疫应答的新发现，而靶向FTO的小分子抑制剂Dac51可有效抑制肿瘤糖酵解，并有效抑制肿瘤在小鼠体内的生长。而联合免疫检查点阻断疗法（anti-PD-L1）和FTO抑制剂能大幅提升肿瘤治疗效果。研究工作为实体瘤的免疫治疗提供了新的靶点和策略。
在课题组最近的另一项工作中，我们发现m6A修饰酶Mettl14调控肿瘤相关巨噬细胞(TAM)功能。在巨噬细胞中删除Mettl14会导致T细胞耗竭并减弱其抗肿瘤能力。结合单细胞组学和m6A-seq等组学数据挖掘发现，Mettl14主要通过干预Ebi3转录本的m6A修饰实现这一功能。结直肠癌等临床样本分析也显示肿瘤微环境内的m6A修饰水平下降和T细胞功能降低呈现相关性，表明肿瘤免疫微环境内巨噬细胞的RNA m6A修饰失调导致的T细胞功能抑制在多种癌症中普遍存在。
关键字
RNA修饰，抗肿瘤免疫
报告人
韩大力
研究员 中国科学院北京基因组研究所（国家生物信息中心）韩大力，博士，研究员。致力于新型核酸修饰的表观调控机制方面的研究，在Science、Nature、Nature Methods、Molecular Cell、Cell Metabolism等期刊发表多篇论文，他引总和超过2000余次。近5年主要成果包括：1. RNA甲基化修饰调控机制领域前沿进展：染色体相关调节RNA的m6A可以全局调节染色质的状态和转录；2. RNA修饰与肿瘤免疫治疗方面系列研究：发现RNA m6A修饰调控肿瘤微环境内树突状细胞的组织蛋白酶翻译效率，进而调控T细胞抗肿瘤免疫功能的新型机制；发现肿瘤相关巨噬细胞通过Mettl14调控CD8 T细胞命运决定，并最终影响抗肿瘤免疫应答的新型机制；开发干预肿瘤细胞中RNA m6A修饰去甲基化酶FTO抑制肿瘤细胞糖酵解功能，并促进抗肿瘤T细胞应答的新型治疗方案 。3. 开发多种新型RNA和DNA修饰图谱绘制技术,为研究RNA 2’-O-Me修饰、DNA 5hmC等新型修饰的分布规律和调控机制提供了必备的检测方法。并利用DNA 5hmC测序技术检测血浆游离DNA中的修饰分布特征，开发机器学习分类器实现对食管癌患者的诊断检测。研究工作受基金委优青项目和国家重点研发计划等支持。
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